关于接受筛查且未接种疫苗的女性群体中，高级别宫颈病变与不同年龄段的 HPV 类型关联性分析
背景与研究目的： 随着 HPV 疫苗接种计划的逐步推广，宫颈癌前病变中高危人乳头瘤病毒（hrHPV）的年龄特异性型别分布可能发生显著变化。深入探究疫苗接种前的型别分布特征，对于预测大规模接种后可能出现的改变以及优化现有筛查策略具有重要意义。
研究方法： 本研究纳入了 1279 名因细胞学检查结果异常而接受阴道镜检查的女性参与者，开展了一项基于人群的宫颈诊断样本 HPV 类型分布调查 (ISRCTN10933736)。通过基因分型技术，将 HPV 感染结果分为以下几类：HPV16/18 阳性、其他 hrHPV 阳性（HPV31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68）、非疫苗靶向 hrHPV 阳性（HPV35/39/51/56/59/66/68）、低风险 HPV 感染以及 HPV 阴性。根据诊断组织病理学结果，将参与者分为三个年龄组：小于 30 岁（n = 339）、30-44.9 岁（n = 614）以及大于等于 45 岁（n = 326），并统计了各组中不同 HPV 组的特定患病率。
研究结果： 在所有参与研究中，共诊断出 503 例高级别鳞状上皮内病变或更严重 (HSIL+) 病例。其中，超过半数的 HSIL+ 病例（285 例，占 56.7%）与 HPV16/18 感染相关：在小于 30 岁的女性中（作为参照组），该比例为 64.3% (101/157)；在 30-44.9 岁的女性中，该比例为 58.4% (157/269)（风险比 (RR) 0.91，95% 置信区间 (95% CI) 0.78-1.06）；而在大于等于 45 岁的女性中，该比例降至 35.1% (27/77)（RR 0.55，95% CI 0.39-0.75）。相对地，其他 hrHPV 类型与 191 例 (38.0%) HSIL+ 病例相关：在小于 30 岁的女性中，该比例为 31.9% (50/157)；在 30-44.9 岁的女性中，该比例为 36.8% (99/269)；而在大于等于 45 岁的女性中，该比例显著上升至 54.6% (42/77)（RR 1.71，95% CI 1.26-2.33）。此外，非疫苗靶向 hrHPV 和 HPV 阴性导致的 HSIL+ 病例比例随着年龄增长呈现上升趋势。
研究结论： 在疫苗接种前的 HSIL+ 患者群体中，HPV 类型分布存在明显的年龄差异性，其中 HPV16/18 感染在小于 30 岁的女性中更为普遍。然而，在年龄较大的女性群体中，其他 hrHPV 类型成为 HSIL+ 的主要致病因素，这提示我们需要针对不同年龄段女性制定更加精细化的筛查策略。
研究亮点
• 在接受阴道镜检查的女性群体中，HPV 类型分布呈现明显的年龄两极分化特征。
• 小于 30 岁女性中 HPV16/18 的患病率是 45 岁以上女性患有 HSIL 病变的近两倍。
• 在大于等于 45 岁的女性中，其他高危 HPV 类型在 HSIL 病变中更为常见。
• 在大于等于 45 岁的女性中，约 10% 的 HSIL 病例对高危 HPV 检测呈阴性。
研究简介
高危型人乳头瘤病毒 (hrHPV) 在年轻女性中的感染率呈现峰值趋势，其中 HPV16 是全球范围内最常见的病毒类型。据统计，约 70% 的宫颈癌与 HPV16 和 HPV18 感染相关，而现有的三种预防性疫苗均能针对这两种病毒类型。最新的九价疫苗额外覆盖了其他五种 hrHPV（HPV31/33/45/52/58），同时有研究表明二价疫苗对多种其他 hrHPV 类型（HPV31/33/35/45/52）也具有中等到高度的交叉保护作用。预防性 HPV 疫苗对高级别鳞状上皮内病变 (HSIL) 具有显著预防效果，尤其对于年轻女性初次感染的情况。已有随机试验证实该疫苗能够有效预防侵袭性宫颈癌，但其长期疗效仍需进一步观察。综合数据显示，接种 HPV 疫苗约 10 年后，hrHPV 感染和 HSIL 检出率显著下降，这一结果令人鼓舞。
组织学上的 HSIL 在 20 多岁或 30 岁出头的女性中最为常见。在经过充分筛查的人群中，宫颈癌的发病率在 30-40 岁之间达到峰值，但随着年龄增长，宫颈癌发病率仍会持续上升，同时宫颈癌死亡率也随之增加。既往研究观察到 hrHPV 型别分布具有明显的年龄特异性特征，老年女性中由 HPV16/18 以外的 hrHPV 型别引起的宫颈癌比例较高，但在 HSIL 的型别分布方面存在不一致的发现。随着 HPV 疫苗接种计划的逐步实施，筛查方式已从传统的细胞学筛查转向基于 hrHPV 的筛查，并且 HPV16/18 基因分型已被推荐作为在 hrHPV 检测呈阳性后判断是否需要阴道镜检查的分类检测方法，且不受年龄限制。
本研究旨在探究未接种疫苗且接受过严格筛查的女性群体中，宫颈 HSIL 病变中当前年龄特异性 hrHPV 类型分布情况。这些数据对于优化现有和未来的筛查计划具有重要参考价值。
讨论
在本研究中，因细胞学异常而接受阴道镜检查的未接种疫苗女性群体中，高级别宫颈疾病中 hrHPV 类型分布呈现出明显的年龄特异性模式。HPV16/18 导致的 HSIL+ 比例随年龄增长呈现下降趋势，从 30 岁以下女性的 64.3% 降至 45 岁或以上女性的 35.1%，该群体的中位年龄为 51.4 岁。相对地，在年龄较大的女性群体中，除 HPV16/18 以外的其他 hrHPV 类型在 HSIL+ 中的占比更高。此外，在年龄最大的群体中，约 10% 的 HSIL+ 病例对 hrHPV 检测呈阴性。
既往研究显示，在侵袭性癌症中，HPV16/18 阳性率随年龄增长而降低，而在 HSIL 中的下降幅度相对较小，呈现出相似的年龄特异性模式。本研究是迄今为止规模最大的组织病理学 HSIL 人群研究，进一步证实了这种年龄特异性型别分布现象。然而，导致 hrHPV 类型随年龄极化的具体原因尚不明确。有研究表明，HPV16/18 以外的其他型别感染者发展为高级疾病的潜伏期更长，同时免疫衰老后潜伏感染可能被重新激活。出生队列效应（即出生在特定日历时间段的女性接触过不同类型的 hrHPV 并接受不同的筛查）也可能对观察结果产生影响。然而，在芬兰，过去几十年中，有组织的和机会性筛查涂片（至少每五年一次）的总体覆盖率一直保持在 90% 以上。尽管如此，根据对工业化国家性行为模式的研究，HPV 暴露（新的性伴侣）在中年女性中变得越来越普遍。
经过长达 12 年的随访研究，发现四价疫苗的 HPV16 和 18 抗体水平显著低于二价疫苗 。目前尚不确定疫苗免疫反应在十年后能持续多久，或者中度到高度的交叉保护作用能维持多长时间。假设二价疫苗具有完全的交叉保护效果，比较 hrHPV 类型分布时，二价和九价疫苗覆盖的 HPV 类型在任何年龄的组织病理学类别中均无明显差异。然而，鉴于已证实的 hrHPV 类型分布的年龄特异性两极分化现象，预防性疫苗接种后 HSIL+ 的发病率可能不会随着时间的推移而降低到相同的程度，特别是如果疫苗接种主要依赖于交叉保护的话。这些数据无法确认年龄较大女性感染 HPV 的时间点，因此也无法确定青春期预防性 HPV 疫苗接种会如何改变这一状况。此外，随着年龄的增长，更大比例的高级别疾病与预防疫苗未针对的 hrHPV 类型相关（例如，小于 30 岁的女性中 CIN3+ 病例为 0/57（0.0%），大于等于 45 岁的女性中 CIN3+ 病例为 5/38（13.2%））。
在评估和模拟疫苗接种效果时，应充分考虑不同年龄的 hrHPV 类型分布特征。无论年龄大小，HPV16/18 基因分型都被认为是一种有益的辅助分类测试。在将 HPV16/ 18基因分型作为分类测试时，应充分考虑我们的研究结果——老年女性中只有大约三分之一的 HSIL+ 属于这些类型。此外，在一项大型回顾性研究中，约 20% 的浸润性宫颈癌为 HPV 阴性，而最年长年龄组中 10% 的 HSIL+ 病例也是 hrHPV 阴性。在转向基于 HPV 的筛查时，应充分考虑这些结果，因为大多数筛查年龄人群仍未接种疫苗。总体而言，约 95% 的 HSIL 病例对大多数获准筛查的 HPV 检测中的 hrHPV 类型呈阳性：小于 30 岁女性高达 96%，大于等于 45 岁女性高达 90%。在对以前未参加过 HPV 筛查的老年女性进行筛查时，如果检测到 hrHPV 阴性病变，也许有必要与细胞学联合检测。瑞典已经实施了这种策略，大约 41 岁的女性会接受联合检测。然而，在小于 30 岁的女性中，几乎 90% 的 CIN3+ 和所有 AIS+ 病例都与 HPV16/18 相关，而只有大约一半的 CIN2 病例和四分之一的
本研究的优势在于研究结果具有普遍性，因为研究对象来自一个单一转诊中心的未经选择的人群，该中心服务于一个庞大的人口基数，并且很可能之前接受过基于细胞学的宫颈癌筛查。我们的数据应准确反映当前临床相关疾病中 hrHPV 类型的分布（不包括短暂性感染）。HPV 状态是使用国际 HPV 参考实验室的高质量 HPV 基因分型确定的，失败样本数量非常少。该研究的弱点包括腺体疾病和侵袭性癌症病例数少。除 HPV16 外，各个 HPV 类型的感染人数也很少。我们的研究评估了需要阴道镜检查的女性中现实生活中年龄特异性 HPV 类型分布，而不是筛查人群的横断面。因此，我们能够纳入比筛查人群研究更多的 HSIL+ 病例，但因此数据不能直接用于估计整个人群的 HPV 负担。
总之，我们的结果表明，在高度筛查的人群中，高级别宫颈病变的 HPV 类型分布随年龄呈现明显的两极分化特征，HPV16/18 导致的疾病在年轻女性中最为普遍。在大于等于 45 岁的女性中，只有三分之一的 HSIL+ 发现可归因于 HPV16/18，而其他 hrHPV 类型和 hrHPV 阴性更为普遍。因此，当前基于 HPV 的筛查表现与年龄密切相关，可以根据年龄进行相应调整以获得更好的预测效果。此外，当大多数筛查年龄人群仍未接种疫苗时，仅进行 hrHPV 测试可能不是最佳的筛查策略，尤其是对于之前筛查依从性较低的老年女性。