BioArtMED 深度研究报告
日期： 2024年12月01日 地点：四川
肠道，作为内一个动态且自我修复能力强大的，其修复机制主要依赖于Lgr5+肠干细胞的增殖与自我更新。当肠道遭受损伤时，Lgr5+肠干细胞的敏感度会上升，进而影响其修复能力。为了克服这一障碍，肠道会启动重编程过程，生成新的恢复干细胞（revSCs）。这些干细胞具有胚胎样特性，能够分化为多种肠上皮细胞类型。尽管revSCs的发现为肠道再生机制的研究提供了新的视角，但其起源与调控机制仍待深入探索。
研究中，科研人员运用单细胞ATAC-seq和RNA-seq技术，对受辐射与未受损的小肠隐窝进行了多组学分析。他们将肠道上皮细胞通过WNN方法分为20个不同的细胞簇，包括肠干细胞（ISCs）、恢复干细胞（revSCs）、肠细胞（ECs）、杯状细胞（GCs）以及内细胞（EEs）等。研究发现在损伤后，ECs的CV区域化模式发生转变，ISCs的基因可及性降低，而revSCs的基因可及性在整个CV轴上均有分布。不同细胞类型的基因表达和可及性模式也存在差异。
研究还发现小肠隐窝损伤后TGFβ信号通路被短暂激活。通过实验证实了TGFβ信号在损伤后促进revSCs的产生和肠道再生中的重要作用。而TGFβ II型受体（Tgfbr2）基因敲除小鼠在损伤后revSCs数量减少，但Olfm4+隐窝的恢复仍可实现，表明TGFβ信号通路在肠道再生中虽重要但非绝对必需。
Hippo信号通路在肠道再生中也发挥着重要作用。Yap/Taz基因敲除小鼠在损伤后出现Clu+ revSCs数量减少、Olfm4+隐窝的数量减少以及肠道形态的严重缺陷。这表明Hippo信号通路不仅在肠道干细胞的诱导中起作用，还在维持肠道形态方面发挥关键作用。
当研究人员构建了三重敲除（YTT，Yapfl/fl;Tazfl/fl;Tgfbr2fl/fl）小鼠并观察其损伤后的反应时，发现这些小鼠在肠道再生方面存在严重的缺陷。这进一步证明了TGFβ和Hippo信号通路的协同作用在肠道再生中的重要性。体外培养实验也证实了这一点，显示YTT基因敲除小鼠的肠道类器官在损伤后无法恢复。
这项研究不仅揭示了肠道再生过程中的关键信号通路和细胞状态的动态变化，还发现了染色质重排与Hippo/TGFβ信号通路的共同作用，共同驱动了再生干细胞的产生及肠道的修复。这一发现为未来的肠道疾病治疗和再生医学提供了新的研究方向和策略。
参考文献:
1. 相关文献及研究详情见文末附注。[文献参考]
/10.1038/s410-4
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