阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）作为一种严重且无法逆转的进行性脑部疾病，通常被称作“老年痴呆症”。这种疾病大约导致了60-70%的痴呆症病例。患者会经历记忆力逐渐衰退、学习能力下降，随着病情恶化，还可能出现方向感丧失（容易迷路）、情绪不稳定、动力减退等症状，给患者本人、家庭以及整个社会带来沉重负担。
目前，尚未有任何方法能够完全阻止或逆转阿尔兹海默症的进程，虽然有一些治疗手段可以暂时缓解症状。如今，AD已位列发达国家最常见的十种致死疾病之中，截至2015年，全球范围内约有2980万人受到AD的困扰。阿尔茨海默病所引发的经济负担极为沉重，据估算，晚期痴呆症（其中AD约占60%）对社会造成的经济压力预计将超过心脏病和癌症的总和。
在2021年7月6日，美国食品药品监督管理局FDA批准了一款用于治疗阿尔兹海默症的药物：Aducamumab (商品名：Aduhelm) 。Aduhelm的作用机制是通过降低大脑中一种替代性终点的指标——病理性的β-淀粉样蛋白（Aβ），从而对阿尔兹海默症进行临床干预。Aduhelm的获批标志着首个被认可用于治疗阿尔茨海默病的治疗方法，这是自2003年以来首个获批用于阿尔茨海默氏症的新疗法，同时也是首个针对该疾病基本病理生理机制的疗法【1】（详细内容请参考BioArtMED先前报道：Science | 针对淀粉样蛋白的免疫治疗或将成为首个针对AD的疾病修饰疗法）。
“Aducanumab能够减少大脑中β-淀粉样蛋白斑块的含量，对于阿尔兹海默症患者而言，这些斑块的减少能够缓解或阻止患者认知水平的降低，对阿尔兹海默症的临床治疗产生巨大的益处。”这一观点看似合理，但实际情况是否真的如此？在2021年9月14日，来自法国巴黎记忆和阿尔茨海默病研究所的Nicolas Villain与来自波尔多大学的Vincent Planche共同在JAMA Neurology发表评论 US Food and Drug Administration Approval of Aducanumab—Is Amyloid Load a Valid Surrogate End Point for Alzheimer Disease Clinical Trials 中，就阿尔兹海默症替代性临床终点淀粉样蛋白斑块水平的降低与患者实际认知水平之间的关系进行了深入探讨，并对既往观点进行了总结与质疑。
在阿尔兹海默症的研究领域，研究人员常常使用β-淀粉样蛋白斑块水平、Tau蛋白水平作为替代终点来预测临床效益。什么是替代终点？方法学家在二十世纪八十年代后期首次对其进行了定义——替代标志必须在临床效益上调节治疗效果【2】。我们需要明确的是，替代终点的意义在于预测临床益处，其本身并不是临床益处的一项指标。
对于阿尔兹海默症而言，如果我们将淀粉样蛋白斑块水平作为替代终点，则需要满足以下条件：
1. 治疗对认知功能减退有显著影响；
2. 减缓认知下降的治疗效果被淀粉样蛋白的载荷所拮抗；
3. 治疗能够有效降低大脑中的淀粉样蛋白水平；
4. 淀粉样蛋白的载荷与认知能力下降之间存在显著相关性；
图1. 阿尔兹海默症替代终点的标准图示
若考虑到替代终点的定义，我们应该如何理解抗淀粉样蛋白疗法、淀粉样蛋白载荷以及潜在临床结果之间的关系呢？
首先，如果我们希望使用淀粉样蛋白的载荷作为替代终点，就必须先进行一项临床试验，证明抗淀粉样蛋白治疗能够减缓认知能力下降。这是评估替代标记物的先决条件，然而，到目前为止，没有任何一项使用抗淀粉样蛋白疗法的3期临床试验被证明是阳性的，这一点非常明确。
即使最近的Donanemab【3】和Lecanemab【4】药物在2期临床试验中显示出阳性结果，似乎符合替代终点的标准，但这忽视了在早期的阿尔兹海默症中有关Aducanumab的临床3期试验（BIIB037）和其他抗淀粉样蛋白临床试验中出现的阴性结果（其原因可能是药效学潜力不足、药物剂量过低、目标人群选择不当）。
其次，即使我们认为现有的关于Donanemab、Lecanemab 以及Aducanumab的临床试验提供的阳性结果可以证明：抗淀粉样蛋白疗法能够通过降低患者大脑中的淀粉样蛋白载荷来减少认知水平的降低，而不是通过降低其他更多因果性的间接性替代标记。但事实上，Biogen并没有提供有关Aducanumab的这些信息，而FDA公共数据或表明相反的结果。
虽然目前缺乏关于淀粉样蛋白载荷降低的调节阿尔兹海默症治疗效果和患者认知水平下降之间的数据，但在先前的抗淀粉样蛋白的临床试验中的一些实例足以强调：三者之间或许没有这种直接调解效果。尽管在临床试验中，淀粉样蛋白的载荷量显著降低，但相关的阳性、阴性的免疫学治疗手段并无法证实其临床效益【5-6】。
最后，虽然如今已证实Aducanumab能够减少患者大脑中的淀粉样蛋白的载荷，但之前有研究发现——淀粉样蛋白载荷量与认知水平的直接联系十分低下。进一步的研究发现，60岁以上的认知功能未受损的个体，即使其大脑中有淀粉样蛋白的病理证明，但其发展为症状性阿尔兹海默症的终生风险都小于50%，并且在接下来的1或2年内，Tau蛋白的累积并不会显著增加【7】。
我们可以得出一个明确的结论——迄今为止，在阿尔兹海默症的治疗实验中并没有有效的临床替代终点指标。即使日后需要使用替代终点，也需要在研究开始前先证实其的可靠性。
FDA的决定为该领域提出了一个重要的问题：“什么是未来阿尔茨海默病临床试验的良好替代终点？”事实上，就与认知水平的下降关系而言，通过评估神经退行性病变或Tau蛋白的病理水平远比测量淀粉样蛋白的载荷量要准确得多。
所有潜在的替代终点标记物都应该进行仔细的审视（如当下正在进行的有关Donanemab、Lecanemab 以及Aducanumab的临床试验），并使用大量的样本试验对其进行检验，使得他们在未来能够成为可靠且有效的替代终点。