自然界中广泛存在着各类生物分子开关，这些开关对于调控生物的各种通路起到了至关重要的作用。其中，蛋白质磷酸化和去磷酸化分子开关是最常见且重要的调控开关之一。激酶和磷酸酶通过对多种蛋白底物的修饰，控制着这些开关的开启和关闭，从而介导分子通路的上调或下调。这些富有阴阳之道的分子开关调控机制启发了清华大学生命科学学院的魏迪明实验室（MADlab）设计核酸纳米结构的独特想法。
过去的几十年间，核酸分子不仅是遗传信息的载体，也被用作构建纳米至微米尺寸的非天然大分子结构。经过精心设计的核酸纳米结构广泛应用于物传递、分子计算以及生物机器人等领域。而对这些核酸纳米结构的动态调控则为其赋予了更多功能与应用潜力，特别是与酶协同工作的调控更是大大增强了核酸分子的应用前景。
为了解决酶促反应介导核酸纳米结构动态变化中的非特异性反应导致的脱靶问题，魏迪明课题组巧妙地设计了核酸序列。在特定的反应环境下，酶仅对工作位点进行精确处理，同时保持非工作位点的结构完整性。经过严格筛选，研究团队选择了具有链置换活性的DNA聚合酶BsuDNAP大片段（无外切酶活性）以及能严格识别序列的切口酶Nt.AlwI，构建了两种反应环路X和Y。这些分子开关能够控制核酸结构的特定解离和结合。
图1展示了酶介导的DNA纳米结构阴阳示意图。在分子环路X中，DNA聚合酶促使核酸纳米结构解离，而切口酶则促使结构聚合；在分子环路Y中，过程恰好相反。
结合两种分子开关的特性，研究团队进一步实现了一步“剪切+粘贴”操作对DNA纳米结构的可控重构。这一操作可以同时切割多个结构，并将各个结构单位连接在一起，形成新的结构样式。利用DNA聚合酶在两种分子开关中的不同识别位点，研究团队成功组装了多种数字形状的DNA纳米结构，展示了阴阳在分子层面上的相对与相通。
图2详细展示了一步“剪切+粘贴”操作如何对DNA纳米结构进行可控重构。通过酶促反应，特定的剪切位点和粘贴位点被标识出来，最终形成数字形状纳米结构（如数字0-9）。
这项研究由清华大学生命科学学院的魏迪明实验室（MADlab）成员完成，相关研究以“DNA修饰酶驱动的合成分子开关”为题，于5月6日在《自然·通讯》杂志在线发表。该论文的第一作者是清华大学生命科学学院2017级PTN博士生康宏（现就职于宾夕法尼亚大学），通讯作者是清华大学生命科学学院副教授魏迪明。梁鑫副教授和贾庆山教授也参与了课题的讨论。该研究得到了科技部、自然科学委以及清华-北大生命科合中心等机构的资金支持。
论文链接：/10.1038/s412-2
供稿 | 生命学院。
