科学前沿
2025年01月11日 08:33 北京
生物节律钟在调控细胞内众多关键生命活动，如细胞周期进程、DNA修复机制以及能量代谢等方面发挥着核心作用，并且这些活动与生物体的衰老现象息息相关。然而，科学界对于机体在应对组织损伤和执行修复过程时，如何进行核苷酸含量的适应性调节，目前仍缺乏清晰的认识。
近期，中国药科大学生命科学与技术学院的钱民先教授和王中原教授领衔的研究团队，在《自然-代谢》（Nature Metabolism）期刊上发表了题为”The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair”的研究论文。该研究深入揭示了肝脏内部的生物钟如何调控磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）的节律性变化，并通过对PPP活性的动态调整，来满足肝损伤修复过程中核苷酸从头合成的需求。
研究团队通过运用代谢组学、代谢流分析和类器官模型等多种实验方法，有力地证实了磷酸戊糖途径（PPP）在肝脏再生过程中的不可或缺性。一个值得关注的现象是，在进行间歇性禁食处理后再进行肝切除手术，发现肝细胞内的G6PD表达水平显著升高，同时肝脏的再生能力也明显增强。这一发现强烈暗示，术前实施间歇性禁食策略，可能对肝肿瘤患者术后的肝脏功能恢复具有积极的促进作用。这一策略有望为肝肿瘤患者提供一种新的术后康复途径。
考虑到磷酸戊糖途径（PPP）的代谢产物NADPH和5-磷酸核糖分别是重要的抗氧化剂和核苷酸合成的前体物质，研究人员进一步研究了全身性生物钟基因BMAL1敲除小鼠的表现型。结果显示，这些小鼠表现出基因组不稳定性以及过早衰老的症状。研究进一步表明，核苷酸含量的失调会导致BMAL1敲除小鼠出现肝脏再生障碍、DNA损伤累积和细胞衰老等问题。
研究团队进一步发现，未能有效修复的DNA会激活胞内的cGAS-STING信号通路，进而诱发衰老相关分泌表型和炎症细胞的浸润。这项研究强调了生物节律钟在促进组织再生以及缓解与衰老相关的慢性疾病中的关键作用，为未来对抗年龄相关疾病提供了新的潜在靶点和治疗策略。
该研究团队长期致力于衰老及老年相关慢性疾病的机制研究，并积极探索靶向清除衰老细胞的疾病干预策略。自2021年加入中国药科大学以来，该团队在Nature Metabolism (2025), Cell Reports（2024a, 2024b）、Redox Biology（2024）等国内外顶尖期刊上发表了多项研究成果，为年龄相关慢性疾病的干预提供了新的靶点和防治思路。
原始论文：
[1] Peng, L., Xiang, S., Wang, T. et al. The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01184-8